Drenthe urodził się w Rotterdamie, a jego rodzina pochodzi z Surinamu. Jako dziecko biegał za piłką na przedmieściach na zachodzie miasta, aż w końcu zapisano go małego klubu o nazwie Neptunus. W klubie tym przechodził przez kolejne szczeble wiekowe i został nawet mistrzem swojej ligi, a niedługo potem skauci Feyenoordu Rotterdam zaoferowali mu grę w tym klubie i Drenthe przeniósł się do tego klubu. Z czasem trafił do drużyny szkolonej przez Henka Fräsera, jednak nie przekonywał do siebie szefów klubu i zmienił barwy na Excelsior Rotterdam, filię Feyenoordu. W Excelsiorze występował przez 2 lata i w meczu juniorów z Feyenoordem spisał się na tyle dobrze grając jako lewoskrzydłowy, że szefostwo Feyenoordu zaproponowało mu powrót do klubu.

W 2005 roku Drenthe trafił do pierwszej drużyny Feyenoordu. Zadebiutował w niej w Eredivisie, 15 stycznia 2006 w wygranym 1:0 wyjazdowym meczu z Vitesse Arnhem. W tamtym sezonie grał jeszcze głównie w rezerwach i miał pewne miejsce w składzie, a w pierwszej lidze pojawił się na boisku raptem trzykrotnie. W drugiej drużynie spisywał się jednak na tyle udanie, że podpisał profesjonalny kontrakt z klubem do 2011 roku.

W sezonie 2006/2007 do zespołu Feyenoordu trafił Belg Philippe Léonard, a wśród lewych obrońców w zespole był jeszcze Pascal Bosschaart. Léonard doznał jednak kontuzji, a Bosschaart został wypożyczony do ADO Den Haag i Drenthe otrzymał szansę gry. Stał się podstawowym zawodnikiem zespołu i zaczął spisywać się na tyle udanie, że został ulubieńcem fanów Feyenoordu. Zagrał między innymi w fazie grupowej Pucharu UEFA (Feyenoord został wykluczony z dalszych rund z powodu zamieszek kibiców podczas meczu z AS Nancy).

9 sierpnia 2007 roku Drenthe podpisał obowiązujący do 2012 roku kontrakt z Realem Madryt. Cena transferu wyniosła około 14 milionów euro[1]. Jako nowy zawodnik Realu został zaprezentowany 13 sierpnia razem z Wesleyem Sneijderem

Przez kibiców jest kojarzony z meczem Realu Madryt z Juventusem Turyn w meczu grupowym ligi mistrzów , edycji 2008/2009 kiedy tracił doskonałe okazje podaniami za plecy lub strzałami w bok bramki. W przerwie meczowej Jerzy Engel powiedział o nim zdanie: "Gra, ale jakby nie wiedział w co"