Leo Franco zawodową karierę rozpoczynał w 1995 roku w Club Atlético Independiente. Przez dwa sezony rozegrał dla niego dwa spotkania w argentyńskiej Primera División, po czym w 1997 roku został zawodnikiem hiszpańskiego klubu Mérida UD. Pierwszym bramkarzem tego zespołu był jednak wówczas Kolumbijczyk Carlos Navarro Montoya, który wystąpił we wszystkich 38 ligowych pojedynkach. Latem 1998 roku Leo Franco trafił do RCD Mallorca, jednak w sezonie 1998/1999 występował tylko w rezerwach tej drużyny.

Do kadry pierwszego zespołu Mallorki Argentyńczyk został włączony na kolejne rozgrywki, podczas których 29 sierpnia 1999 roku w przegranym 2:1 wyjazdowym meczu z Rayo Vallecano zadebiutował w hiszpańskiej Primera División. Mallorca w lidze zajęła dziesiąte miejsce oraz dotarła do ćwierćfinału Pucharu UEFA. W sezonie 2000/2001 "Barralets" w końcowej tabeli uplasowali się na trzeciej pozycji, co zapewniło im prawo startu w eliminacjach do Ligi Mistrzów. Mallorca wyeliminowała w nich Hajduk Split, natomiast w rundzie grupowej zajęła trzecie miejsce za Panathinaikosem Ateny oraz Arsenalem Londyn i rozpoczęła rywalizację w Pucharze UEFA. W trzeciej rundzie tych rozgrywek została jednak pokonana przez Slovan Liberec, a w dwumeczu tym Leo Franco wpuścił pięć goli. W sezonie 2002/2003 Mallorca po raz pierwszy w historii klubu wywalczyła Puchar Króla, a w spotkaniu finałowym pokonała Recreativo Huelva 3:0. Przez pięć lat gry dla pierwszego zespołu "Barralets" Leo Franco wystąpił w 151 pojedynkach Primera División.

Latem 2004 roku argentyński bramkarz podpisał kontrakt z Atlético Madryt i od razu wywalczył sobie w nim miejsce w podstawowej jedenastce. W barwach "Los Rojiblancos" zadebiutował 28 sierpnia w wygranym 2:0 ligowym spotkaniu z Málagą. W lidze Atlético uplasowało się na jedenastej pozycji oraz dotarło do półfinału Pucharu Króla. Przez pierwsze trzy sezony gry na Estadio Vicente Calderón Leo Franco miał zapewnione miejsce w wyjściowym składzie, jednak w trakcie sezonu 2007/2008 21 występów w lidze zaliczył dla Atlético wypożyczony z Milanu Christian Abbiati. Po zakończeniu rozgrywek do hiszpańskiego zespołu został natomiast sprowadzony Grégory Coupet, jednak w pierwszej części sezonu to Leo Franco był podstawowym bramkarzem Atlético.