Christian Panucci jest wychowankiem klubu Genoa CFC. W jego barwach zadebiutował w sezonie 1991/1992, jednak rozegrał wówczas tylko jedno spotkanie w Serie A. W kolejnych rozgrywkach Panucci był już podstawowym graczem swojej drużyny, natomiast po ich zakończeniu przeniósł się do A.C. Milan. W pierwszym sezonie występów na San Siro włoski obrońca wywalczył mistrzostwo Włoch oraz zwyciężył w rozgrywkach Champions League. W późniejszym okresie czasu Panucci zdobył Superpuchar Europy, po raz drugi sięgnął po tytuł mistrza kraju oraz dwa razy wywalczył Superpuchar Włoch. W trakcie sezonu 1996/1997 wychowanek Genoi podpisał kontrakt z Realem Madryt, gdzie w linii obrony grał u boku takich zawodników jak Fernando Hierro, Roberto Carlos i Manuel Sanchís. Razem z ekipą "Królewskich" Panucci w 1998 roku zwyciężył Ligę Mistrzów oraz Puchar Interkontynentalny, po czym latem 1999 roku odszedł do Interu Mediolan. W defensywie ekipy "Nerazzurrich" grał najczęściej z Laurentem Blanciem, Javierem Zanettim oraz Luigim Di Biagio. Po roku spędzonym w tym klubie Włoch przeniósł się do Chelsea Londyn, jednak jeszcze w trakcie sezonu 2000/2001 przeszedł do AS Monaco. W obu tych drużynach nie mógł jednak przebić się do podstawowego składu, w efekcie czego w sezonie 2001/2002 roku zdecydował się na powrót do Włoch. Panucci został graczem AS Roma i swój ligowy debiut w barwach nowego klubu zaliczył 16 września w przegranym 2:1 wyjazdowym pojedynku przeciwko Piacenzie Calcio. W Romie włoski defensor od razu wywalczył sobie miejsce w wyjściowej jedenastce, a w obronie grywał razem z takimi piłkarzami jak Vincent Candela, Walter Samuel, Cafu, Cristian Chivu, Traianos Dellas oraz Philippe Mexes. W 2007 i 2008 roku Panucci razem z drużyną zdobył Puchar Włoch, natomiast w 2007 roku wywalczył również krajowy superpuchar.