Simone rozpoczął swoją karierę w zespole Reggina Calcio. W Serie B zadebiutował w roku 1995 mając 18 lat, bardzo szybko stał się jednym z ważniejszych graczy linii pomocy zespołu z Reggio di Calabria. Po trzech sezonach utalentowanego defensywnego pomocnika wykupił zespół Juventusu Turyn. W Serie A zadebiutował 8 listopada 1998, w meczu Udinese-Juventus 2-2 jednak z powodu nadmiaru gwiazd tj. Antonio Conte, Didier Deschamps, Zinedine Zidane, nie mógł liczyć na częste występy. W roku 1999 został wypożyczony do drużyny AS Bari. Podczas dwuletniego pobytu w Bari, Perrotta rozegrał 56 spotkań i strzelił 1 bramkę. W sezonie 2001/02 został kupiony przez drużynę Chievo Werona, w której spędził trzy sezony i był kluczowym zawodnikiem linii pomocy. Dobre występy zapewniły mu transfer do jego obecnej drużyny, AS Romy. W której regularnie występuje na pozycji ofensywnego środkowego pomocnika, a jego kontrakt z obecnym pracodawcą wygasa w czerwcu 2010.