Simone Pepe zawodową karierę rozpoczynał w 2001 roku w rzymskim klubie AS Roma, jednak w ekipie "Giallorossich" nie rozegrał ani jednego spotkania. W styczniu 2002 roku został wypożyczony do Calcio Lecco 1912, dla którego rozegrał pięć meczów, po czym w czerwcu 2002 roku na tej samej zasadzie przeniósł się do Teramo Calcio, gdzie w 31 pojedynkach jedenaście razy wpisał się na listę strzelców. Latem 2003 roku połowę karty Simone pozyskało drugoligowe US Palermo. W pierwszym sezonie pobytu na Stadio Renzo Barbera Włoch zdobył tylko jednego gola, a ekipa "Aquile" zwyciężyła w rozgrywkach Serie B i awansowała do pierwszej ligi. Pepe został na rok wypożyczony do Piacenzy Calcio, gdzie wystąpił w 30 meczach i dwanaście razy udało mu się pokonać bramkarzy drużyn rywali. W 2005 roku włoski napastnik powrócił do Palermo, ponieważ najskuteczniejszy snajper tego zespołu - Luca Toni podpisał kontrakt z Fiorentiną. Wychowanek Romy wciąż jednak zawodził i w sezonie 2005/2006 dołączył do Udinese Calcio. Na kolejne rozgrywki Pepe został wypożyczony do Cagliari Calcio, w barwach której wystąpił w 36 spotkaniach, ale strzelił zaledwie trzy gole. Pierwszą bramkę w Serie A Pepe strzelił 18 listopada 2006 roku w ostatniej minucie pojedynku przeciwko Palermo. Latem 2007 roku Simone wraz z kilkoma innymi zawodnikami Udinese przedłużył kontrakt ze swoim klubem. Obecna umowa włoskiego zawodnika obowiązuje do czerwca 2012 roku. Po tym, jak z Udinese odszedł Asamoah Gyan Pepe stał się podstawowym zawodnikiem swojej drużyny i razem z Fabio Quagliarellą i Antonio Di Natale stanowi o sile ofensywnej zespołu z Udine.

Pepe ma za sobą występy w młodzieżowych reprezentacjach Włoch. Występował w drużynach U-17, U-19, U-20 oraz U-21, dla których łącznie rozegrał 35 spotkań i zdobył piętnaście goli. W 2006 roku pojechał na nieudane dla Włochów Mistrzostwa Europy U-21, jednak nie wystąpił tam w ani jednym spotkaniu. W dorosłej kadrze Pepe zadebiutował 11 października 2008 roku w zremisowanym 0:0 meczu z Bułgarią w ramach eliminacji do Mistrzostw Świata 2010.