Simone Loria jako junior występował w młodzieżowym zespole Juventusu Turyn. Zawodową karierę rozpoczynał w 1996 roku w grającym w Serie C2 Olbia Calcio. Następnie występował kolejno w takich klubach jak A.S.D. Battipagliese, A.G. Nocerina 1910 oraz Calcio Lecco 1912. Latem 2002 roku Loria przeniósł się do drugoligowego Cagliari Calcio. W sezonie 2003/04 razem z drużyną wygrał rozgrywki Serie B i awansował do włoskiej ekstraklasy. W Serie A zadebiutował 22 września 2004 roku w wygranym 2:0 spotkaniu przeciwko AC Siena. Dla Cagliari Loria rozegrał łącznie 87 ligowych pojedynków, po czym w 2005 roku odszedł do Atalanty Bergamo. W nowym klubie od razu wywalczył sobie miejsce w podstawowej jedenastce i po raz drugi w karierze zajął pierwsze miejsce w drugiej lidze. Sezon 2007/08 Włoch spędził w drużynie AC Siena. Zajął z nią trzynaste miejsce w Serie A, a dobra forma sprawiła, że pozyskaniem go zainteresowało się kilka innych klubów. Ostatecznie 25 lipca Loria podpisał kontrakt z AS Roma. Razem z nim na Stadio Olimpico trafił Arthur Moraes, natomiast na Stadio Artemio Franchi przenieśli się Gianluca Curci i Ahmed Barusso.