Obecnie gra w zespole Udinese Calcio. Jego starszy brat – Jasmin jest bramkarzem AC Mantova.

Samir Handanovič zawodową karierę rozpoczynał w 2003 roku w NK Domžale. Po jednym sezonie spędzonym w tym zespole przeniósł się do grającego w Serie A Udinese Calcio. Przegrał rywalizację o miano pierwszego bramkarza z Morganem de Sanctisem i rozegrał tylko trzy spotkania. Następnie został wypożyczony do innego włoskiego klubu - Treviso FC. Tam również pełnił rolę rezerwowego i także zaliczył trzy występy. W styczniu 2006 roku Handanovič został zawodnikiem Lazio Rzym, gdzie podstawowym golkiperem był Angelo Peruzzi. Kolejnym klubem w karierze Słoweńca było Rimini Calcio FC, gdzie udało mu się przebić do podstawowej jedenastki i pozostawić po sobie bardzo dobre wrażenie. Między słupkami "Biancorosso" Handanovič stanął w 39 spotkaniach, po czym ponownie trafił do Udinese. Na Stadio Friuli wygrał rywalizację z doświadczonym Antonio Chimentim i został podstawowym golkiperem drużyny.

Handanovič w reprezentacji Słowenii zadebiutował w 2005 roku. Wcześniej grywał w drużynie do lat 21. Brał między innymi udział w nieudanych dla Słoweńców eliminacjach do Euro 2008, w których był podstawowym bramkarzem kadry prowadzonej przez Matjaža Keka.