Mathieu Flamini zawodową karierę rozpoczynał w 2001 roku w Olympique'u Marsylia. Początkowo występował tam w drugiej drużynie, jednak w 2003 roku został włączony do kadry pierwszego zespołu. Razem z Marsylczykami Francuz w 2004 roku wystąpił w przegranym 2:0 z Valencią w finale Pucharu UEFA. 22 lipca Flamini podpisał kontrakt z Arsenalem Londyn[1], mimo tego, że wcześniej był łączony z przenosinami do Charlton Athletic[2]. W barwach Londyńczyków zadebiutował 15 sierpnia 2004 roku w wygranym 4:1 spotkaniu przeciwko Evertonowi. W ekipie "Kanonierów" francuski gracz zaliczył także swój debiut w Lidze Mistrzów, a razem z angielskim zespołem w sezonie 2005/2006 dotarł do finału tych rozgrywek, gdzie jednak lepsza okazała się FC Barcelona. Flamini z sezonu na sezon radził sobie coraz lepiej, czym zyskał zainteresowanie wielu znakomitych europejskich klubów. Wśród nich znalazły się między innymi Valencia[3], Juventus Turyn[4], A.C. Milan[5] oraz Real Madryt[6]. 4 maja 2008 roku Flamini przyjechał do Mediolanu podpisać czteroletni kontrakt z ekipą "Rossonerich"[7]. Do zawarcia umowy doszło dzień później[8]. Swój debiut w Serie A Flamini zaliczył 30 sierpnia 2008 roku w przegranym 2:1 spotkaniu z Bologną.