Luca Antonini zawodową karierę rozpoczynał w 2000 roku w drużynie A.C. Milan. W zespole "Rossonerich" nie mógł jednak liczyć na regularne występy, dlatego też był wypożyczany do innych włoskich klubów. Najpierw trafił do Calcio Padovy, a następnie do A.C. Prato i Ancony Calcio. W 2003 roku włoski pomocnik podpisał kontrakt z występującą w Serie A Sampdorią Genua, który wykupiła wychowanka Milanu na stałe. Jako zawodnik klubu z Genui 13 grudnia tego samego roku Antonini w meczu z Perugią zadebiutował w pierwszej lidze. W barwach ekipy "Blucerchiatich" włoski gracz rozegrał jednak zaledwie trzy spotkania i ponownie był wypożyczany do innych zespołów. Na tej zasadzie zasilał kolejno Modenę, Pescarę Calcio, A.C. Arezzo oraz Sienę. W każdym z tych zespołów Luca wywalczył sobie miejsce w pierwszym składzie, a jego dobrą formę dostrzegli działacze Empoli FC. Na Stadio Carlo Castellani Antonini trafił latem 2007 roku i tam także udało mu się przebić do wyjściowej jedenastki. W Empoli włoski piłkarz zadebiutował w rozgrywkach Pucharu UEFA, a w sezonie 2007/2008 rozegrał w lidze 32 pojedynki. Empoli spadło jednak do Serie B, a 9 czerwca 2008 roku Antonini powrócił do Milanu. W zespole Carlo Ancelottiego Włoch pełni rolę rezerwowego, jednak w miarę regularnie dostaje szanse gry. Najczęściej występuje na pozycji lewego obrońcy w zastępstwie za Czecha Marka Jankulovskiego.