Urodzony w Madrycie Reina jest obecnie jednym z najbardziej obiecujących, młodych hiszpańskich bramkarzy. Mimo że urodził się w stolicy Hiszpanii, to swoje pierwsze kroki w piłce nożnej stawiał w katalońskim klubie FC Barcelona. Od 2002 do 2005 roku był bramkarzem ekipy La Liga - Villarreal C.F.

Liverpool FC

Kiedy przechodził do Liverpoolu w lipcu 2005 r., Rafa Benitez określił go jako "najlepszego bramkarza w Hiszpanii". Reina w Liverpoolu zadebiutował w kwalifikacjach Ligi Mistrzów 13 lipca 2005 przeciwko Total Network Solutions FC. Reina od razu został numerem jeden na Anfield, odsyłając bohatera Ligi Mistrzów 2005, Jerzego Dudka na ławkę.

Pierwszy sezon Reiny zakończył się na finale Pucharu Anglii z West Ham. Pomimo, że popełnił kilka błędów w regulaminowym czasie gry, raz jeszcze udowodnił swoją umiejętność bronienia karnych i został dzięki temu bohaterem. Reina zablokował trzy z czterech strzałów West Hamu w karnych, a Liverpool zdobył siódmy raz w historii FA Cup.

W następnym sezonie Reina pobił kolejny rekord w klubie. W meczu przeciwko Blackburn w kwietniu 2007 utrzymał po raz 28 czyste konto w pierwszych 50 meczach ligowych. To o trzy więcej niż legenda Kop Ray Clemence.

Reina nie spoczął na laurach, ponieważ Liverpool czekał na półfinał Ligi Mistrzów z Chelsea. Benitez mógł dziękować, że miał swojego bramkarza między słupkami, kiedy the Reds wrócili ze Stamford Bridge ze stratą tylko jednej bramki. Pojedynek zakończył się ostatecznie na rzutach karnych, w których zwyciężył Liverpool. Jak się później okazało, podczas gdy Reina bronił jedenastki Arjena Robbena i Geremiego, złodzieje plądrowali jego mieszkanie.

Trzy tygodnie później w Atenach, Reina został trzecim piłkarzem w historii który poszedł w ślady swojego ojca i zagrał w finale Pucharu Europy. Niestety, tak jak były bramkarz Atletico Madryt Miguel Reina Santos, był po stronie przegranych.

W czerwcu 2007 Reina podpisał nowy pięcioletni kontrakt z Liverpoolem.

Kolejny sezon zakończył się dla the Reds bez trofeum, chociaż nasz bramkarz trzeci rok z rzędu otrzymał nagrodę Złotej Rękawicy za najwięcej meczów bez straty bramki w Premier League.