Zaczynał karierę w amatorskim klubie z rodzinnej miejscowości, Quick’20. W dorosły futbol wkraczał już jako gracz FC Twente, w którym grał od 1996 do 2001 roku. W barwach Twente zagrał w Eredivisie 142 razy strzelając 59 bramek. W 2001 roku zainteresował się nim silniejszy PSV i za 8,4 miliona euro zawodnik ten przeszedł do klubu z Eindhoven od razu stając się podstawowym graczem. Latem 2006 za sumę około 7,5 miliona euro przeszedł do szkockiego Celtic F.C.

W reprezentacji Holandii Vennegoor of Hesselink zadebiutował 11 października 2000 roku w przegranym 0-2 meczu z reprezentacją Portugalii, zmieniając w 46 minucie samego Patricka Kluiverta. Vennegoor of Hesselink był również uczestnikiem Mistrzostw Świata w których Holandia odpadła w 1/8 finału w pamiętnym, brutalnym meczu z Portugalią. Portugalia wygrała ten mecz 1:0.