Urodził się jako pierwsze dziecko José Luisa Casillasa, z zawodu nauczyciela, byłego piłkarza-amatora i Marii Carmen Fernández, wówczas nauczycielki w szkole fryzjerskiej, później gospodyni domowej. Ma młodszego brata Unaia. Od najmłodszych lat grał w piłkę. Ojciec zapisał dziewięcioletniego syna na treningi w Realu Madryt. Tam ustawiono go na pozycji bramkarza. Casillas szybko został najlepszym na tej pozycji w swojej grupie wiekowej. Niedługo później uznano go za jednego z najbardziej utalentowanych bramkarzy w Hiszpanii i zaczęto powoływać do juniorskiej reprezentacji Hiszpanii.

Szybko przechodził kolejne etapy w systemie szkoleniowym Realu – w promocji do coraz wyższych drużyn "przeskoczył" zepół C, w Realu Madryt B (dziś Real Madryt Castilla) zagrał tylko 4 mecze, po których powołano go do pierwszej drużyny. Zadebiutował w niej 12 września 1999 meczem przeciw Athletic Bilbao, ponieważ kontuzjowany był Bodo Illgner, a Albano Bizzarri nie cieszył się zaufaniem trenera. Spotkanie zakończyło się remisem 2:2. Jeszcze w tym samym sezonie Casillas - już jako podstawowy zawodnik zespołu - zdobył Puchar Mistrzów (Real pokonał 3:0 Valencię) i został powołany do reprezentacji Hiszpanii na Mistrzostwa Europy 2000.

Z Realem Madryt wygrywał ligę hiszpańską w latach 2001, 2003, 2007 i 2008. W trakcie sezonu 2001/2002 stracił miejsce w bramce na rzecz Césara Sáncheza. Do podstawowego składu wrócił gdy César doznał kontuzji w trakcie finałowego meczu Ligi Mistrzów przeciwko Bayerowi Leverkusen. Casillas zagrał w ostatnich minutach spotkania wygranego przez Real 2:1, zdobywając drugi w karierze Puchar Mistrzów. W nowym sezonie był ponownie podstawowym bramkarzem.

14 lutego 2008 podpisał z Realem nowy kontrakt do końca sezonu 2016/2017