Bramkarz z Paradeli rozpoczął swoją karierę w C.D. Lugo. W 2000 roku został pozyskany do trzecioligowych rezerw Realu Madryt. W następnym sezonie został wypożyczony do Alcorcón. Po powrocie z tego wypożyczenia, Diego został przesunięty do Realu Madryt B. Sezon 2004/2005, Diego Lopez na pewno na długo zatrzyma w pamięci. Wtedy razem z Realem Madryt B, awansował z Segunda División B do Segunda División. Po tym niezwykle udanym dla Lopeza sezonie, władze klubu awansowały go do pierwszego zespołu gdzie zyskał pozycję drugiego bramkarza, zmiennika Ikera Casillasa. 21 czerwca 2007 przeszedł do Villarreal CF za 6 milinów euro.