Forlán pochodzi z rodziny piłkarskiej. Jego ojciec Pablo Forlán był uczestnikiem reprezentacji Urugwaju na MŚ w 1974 roku, a jego dziadek Carlos Corazzo był zawodnikiem Independiente Avellaneda.

Swoją karierę piłkarską Diego zaczynał w Independiente Avellaneda w 1998 roku. Grał w tym zespole przez 4 sezony. Rozegrał w nim 80 spotkań strzelając przy tym 37 goli. W styczniu 2002 roku za 6,9 miliona funtów przeszedł do Manchesteru United. Swój debiut zaliczył 29 stycznia 2002 roku w meczu z Boltonem. Swojego pierwszego gola strzelił dopiero w 18 sierpnia 2002 roku w meczu z Maccabi Hajfa. Forlán strzelał bramki które czasami przesądzały o zwycięstwie jego drużyny, za co był ceniony w klubie, choć strzelał mało bramek. W 2004 roku gdy do klubu z Manchesteru przybył Wayne Rooney zabrakło dla niego miejsca w składzie i latem 2004 roku przeszedł na zasadzie wolnego transferu do hiszpańskiego Villarreal CF. W pierwszym swoim sezonie Forlán strzelił dla swojego nowego klubu 25 goli i został królem strzelców ligi hiszpańskiej. Razem z Thierrym Henrym zdobył tytuł Złotego Buta w Europie. 30 czerwca 2007 r. przeszedł do Atlético Madryt za 21 mln euro